原发性膜性肾病（primary membranous nephropathy, pMN）是成人肾病综合征(NS)最常见的原因。典型特征为上皮下免疫复合物沉积（主要为IgG和补C3）引起的肾小球基底膜增厚，临床表现为肾病综合征（大量蛋白尿、低白蛋白血症、水肿、高脂血症等）和无症状蛋白尿等。pMN 自然病程各异，约30%的患者可自发缓解, 而持续大量蛋白尿的患者中40%-50%最终进展至终末期肾病。

MN的治疗包括非免疫抑制剂的对症支持治疗［控制血压、降低尿蛋白水平、应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）/血管紧张素Ⅱ受体阻断剂（ARBs）类药物等］和免疫抑制剂的治疗。

根据2021年的KDIGO指南，中高危患者应接受免疫抑制剂治疗。临床上用于MN肾病治疗的传统免疫抑制剂方案包括糖皮质激素-环磷酰胺循环方案、钙调磷酸酶抑制剂(CNIs)，如环孢素和他克莫司等。激素联合环磷酰胺治疗2-3年，70%-93%的患者可达到部分或完全疾病缓解，但环磷酰胺可能导致骨髓抑制、性腺毒性和致癌效应。CNIs治疗6-12个月后，70-85%MN患者可实现CR或PR。但是CNI停药后的复发率较高，且副作用广泛，如动脉高血压、血脂异常、葡萄糖耐受不良和多毛症。因此，临床仍需要更安全有效的治疗方案。

近年来，MN的发病机制研究有了进一步的认识。可能的致病机制为自身抗体和肾小球足细胞表面的抗原形成免疫复合物，导致肾小球滤过屏障受损和蛋白尿。目前发现的足细胞自身抗原包括 M  型磷脂酶 A2 受体 (phospholipase A2 receptor, PLA2R)、1 型血小板反应蛋白 7A 域  (thrombospondin type-1 domain-containing 7A, THSD7A) 和神经源性表皮生长因子样蛋白-1 (neural epidermal growth factor-like 1 protein, NELL-1)。这些研究表明，pMN是一种以足细胞为靶点的自身免疫性疾病。因此，近几年来，有研究发现靶向B细胞的药物，例如利妥昔单抗，可以有效缓解pMN。

对于利妥昔单抗用于MN的初始治疗，目前有多种治疗方案在随机对照试验和一些前瞻性和回顾性研究得到评估，包括RTX单用或与其他免疫抑制剂联用。GEMRITUX研究是一 项 前 瞻 性 多 中 心 随 机 对 照 研 究，比较利妥昔单抗联合非免疫抑制剂(NIAT)与仅有NIAT的有效性与安全性。结果显示两组治疗方案在6个月时的CR或PR没有显著差异(31.5% vs 21.1%；p=0.21)。但在中位随访17个月时， NIAT-利妥昔单抗组缓解率显著高于NIAT组（64.9% vs 34.2%）。在MENTOR试验中发现利妥昔单抗与环孢素A相比，在12个月时的诱导缓解率(60% vs 52%；p=0.004)以及24个月时的缓解方面(60% vs 20%；p<0.001)，RTX都显著高于环孢素A。且RTX组抗PLA2R自身抗体滴度的下降速度更快、幅度更大、持续时间更长。RI-CYCLO研究是一项前瞻性多中心随机对照研究，将利妥昔单抗与循环方案进行了比较。结果显示，发现12个月时，利妥昔单抗组CR率较低（16% vs 32%），ORR与循环方案组相似（62% vs 73%）。24个月时，两组总缓解率(CR+PR)无显著性差异（83% vs 82%），但利妥昔单抗治疗组的不良事件少(63 vs 173; P<0.001)，累积发病率低（35.5% vs 69.0%; P<0.001)，安全性相对更好。

在STARMEN试验中，循环方案比他克莫司-利妥昔单抗治疗诱导的24个月缓解率高（83.7% vs 58.1%），24个月时CR率达60%，克莫司-利妥昔单抗仅26%。但该试验中，利妥昔单抗仅在第6个月时使用1000mg作为维持治疗，这些结果提示他克莫司序贯1000mg RTX不足以产生足够理想疗效。一项观察性研究发现，在逐渐停用环孢素或他克莫司时使用利妥昔单抗可降低复发率1，且一项初步研究报告了环孢素加利妥昔单抗联合治疗高危MN患者疗效显著。

对于复发、难治的MN，RTX相关的治疗方案也展现了较好的疗效。Bergamo队列研究对100例使用RTX治疗的MN患者进行随访。中位随访时间为7.1个月，RTX作为一线或二线治疗的缓解率相似（47/68；18/32）。长期随访发现，达到CR的患者GFR 平均上升13.2 (SD 19.6) ml/min/1.73 m2 。这表明对其他免疫抑制剂无效的MN患者，RTX也可以有较好疗效。

上述研究表明，利妥昔单抗作为诱导治疗，大约2/3的患者在不需要伴随糖皮质类固醇治疗的情况下可获得缓解，复发率较低，安全性较好。但是利妥昔单抗单用起效相对较慢，在中国真实世界的临床实践中为了加快缓解，也有利妥昔单抗联合激素或其他免疫抑制剂使用的情况。为了进一步评估利妥昔单抗在真实世界治疗MN的有效性，我们设计了一项多中心、回顾性、大样本真实世界研究，以评估利妥昔单抗治疗原发性膜性肾病的有效性和安全性。

鉴于此，山东省同心家园公益基金会拟开展“利妥昔单抗治疗初治原发性膜性肾病（pMN）患者有效性和安全性的真实世界研究”，旨在为了进一步评估利妥昔单抗在中国真实世界治疗MN的有效性。

二、项目概况

（一）项目名称：利妥昔单抗治疗初治原发性膜性肾病（pMN）患者有效性和安全性真实世界研究

（二）项目受益对象：原发性膜性肾病（pMN）患者

（三）项目周期：2024年1月1日至2024年12月31日

三、项目进展

本项目于2024年1月1日启动，至12月31日圆满结束，受益对象为原发性膜性肾病（pMN）患者。项目旨在通过真实世界研究，评估利妥昔单抗在初治pMN患者中的有效性和安全性。在为期一年的研究周期内，我们密切跟踪了患者的治疗反应和不良反应情况，收集了丰富的临床数据。研究结果显示，利妥昔单抗在初治pMN患者中表现出良好的疗效和安全性，为患者的治疗提供了新的选择。本项目为利妥昔单抗在pMN治疗领域的应用提供了有力的证据支持。