一、项目背景和意义

造血干细胞移植(hematopoieticstemcelltransplantation，HSCT)能够重建接受清髓性化疗后患者的造血系统和免疫系统，缓解甚至治愈恶性血液系统疾病，达到患者长期生存的目

标，目前已被广泛应用于治疗恶性和部分非恶性血液系统疾病。然而，HSCT往往伴有诸多急性并发症，以及骨质疏松、器官毒性、感染、不孕等晚期并发症，甚至会出现严重的慢性移

植物抗宿主病(chronicgraftversushostdisease，cGVHD)，这对于患者移植后的生存质量往往有不利影响。健康相关生存质量(health-relatedqualityoflife，HRQOL)是一个多维度的健康状况评价体系，包含生理状态(physicalfunctioning)、心理状态(emotionalfunctioning)、社会功能状态(socialfunctioning)、角色功能状态(rolefunctioning)和总体健康状态(overallHRQOL)5个方面，常用于评估癌症患者的疗效及预后。目前，HRQOL对于指导临床治疗的重要性已得到广泛认可，其可以真实地反映患者接受治疗后的生活状况，为临床医师提供除总体生存率、治疗相关死亡率等客观指标之外，更加全面的患者生存状况信息。

已有大量研究结果证明，cGVHD为HSCT后患者HRQOL最不利的影响因素。Mo等发现，cGVHD的严重程度对患者HSCT后HRQOL有显著影响，重度cGVHD患者的HRQOL评分明显低于轻、中度cGVHD者；在中度cGVHD患者中，合并多脏器功能异常和严重的脏器损伤者，躯体功能状况评价更差。HSCT后发生cGVHD患儿的躯体功能状况评分及心理状态评分也明显下降。此外，合并多种cGVHD症状患者的HRQOL评分低于单一cGVHD症状者。上述结果说明，cGVHD的症状越严重，患者HSCT后HRQOL越差。同健康人群标准评分结果相比，cGVHD患者的SF-36评分在总体躯体功能状况和生理角色方面评分各低了10分，其他评分模块的评分也降低了4～10分。Wong等研究结果显示，HSCT后cGVHD患者的心理状况评分，较未发生cGVHD者降低7%，躯体功能状况评分降低11%。中度或者重度cGVHD患者的躯体功能状况评分，同系统性硬化症、系统性红斑狼疮和多发性硬化症等慢性病的躯体功能状况评分相似，而较糖尿病、原发性高血压、慢性肺部疾病等慢性病的躯体功能状况评分差。对于地中海贫血患者，HSCT后发生cGVHD患者有明显的躯体功能障碍，相反，未发生cGVHD者长期的情感状况甚至较健康人群更好。因此，采取有效的预防cGVHD措施，以及采用cGVHD发生率低的移植方案，是改善移植后HRQOL的重要措施之一。

中华医学会《cGVHD诊断与治疗中国专家共识（2021年版）》建议NIH严重程度评估为轻度的患者可观察或进行局部治疗，而中、重度患者应考虑进行系统性治疗。糖皮质激素联合或不联合CNI是cGVHD一线治疗标准方案，但治疗有效率约50％且疗效并不持久，启动二线治疗的中位时间为7.3个月，70%以上的cGVHD患者需要进行二线治疗。二线治疗尚无标准的优选治疗方案，根据CMA（2021年）共识和CSCO指南（2023年），可用于二线治疗的药物包括甲氨蝶呤、芦可替尼、伊布替尼、西罗莫司、伊马替尼、利妥昔单抗等药物。一项中位随访5.6年的研究显示：86.1%患者开始新治疗方案的原因为IST使用后疾病进展/无改善；随访结束时仅30%的患者仍在继续IST治疗，36.4%的患者已停止，剩余三分之一的患者复发或死亡。在cGVHD患者中，IST管理上较为复杂，治疗强度临床上难以把控；过度免疫抑制会减弱HSCT引发的移植物抗白血病效应，导致复发率增加；长期使用增加感染和器官毒性风险，使患者生活质量显著降低。而靶向治疗药物芦可替尼和伊布替尼对纤维化的治疗效果不够明确，在消化道、皮肤和口腔受累的患者中有较好的疗效，但是对于多器官受累或容易出现纤维化的器官如肺部cGVHD患者中，疗效依然有限，且治疗期间出现真菌感染、巨细胞病毒再激活等副作用不可忽视。

目前治疗手段均不能兼顾免疫稳态恢复和纤维化逆转，无法满足cGVHD的治疗目标。对于一线治疗失败，尤其是糖皮质激素难治cGVHD患者，临床上仍然存在亟需满足的治疗需求。甲磺酸贝舒地尔片是美国FDA批准的全球首款、也是亚洲首个且唯一获批用于cGVHD治疗的ROCK2抑制剂。该药先前获得了FDA授予的突破性疗法和优先审评资格认定。该产品Kadmon制药公司开发，于2021年7月在美国首次获批上市。于2023年8月在中国获批上市，也是中国首个且唯一获批用于cGVHD二线治疗的靶向药物，用于治疗对糖皮质激素或其他系统治疗应答不充分的12岁及以上慢性移植物抗宿主病患者。但是对于12岁以下慢性移植物抗宿主病患者尚无相关研究，Schueller研究表明空腹口服甲磺酸贝舒地尔混悬剂可增加该药物的体内暴露量，儿童患儿移植后生存时间相对更长，严重慢性移植物抗宿主病对患儿身心影响更大，因此亟需寻找兼顾免疫稳态恢复和纤维化逆转的治疗方法，为此同心家园公益基金会和首都儿科研究所附属儿童医院共同发起“甲磺酸贝舒地尔治疗儿童慢性移植物抗宿主病药效学研究”项目。

二、项目概况

（一）项目名称：甲磺酸贝舒地尔治疗儿童慢性移植物抗宿主病药效学研究

（二）项目周期：2024年6月20日至2025年12月31日

（三）项目受益对象及人数：cGVHD的儿童患者，受益人数为15人。

（四）项目内容：

该研究是一项单中心研究，纳入既往接受过2至5线治疗的儿童cGVHD受试者，评估甲磺酸贝舒地尔片200mgQD（n=5），100mgQD(n=7)和66mQD（n=3）的疗效和安全性及药物代谢动力学。主要研究终点是最佳总体应答率（ORR）；次要研究终点包括分器官缓解率、应答持续时间（DOR）、LSS症状量表评分的变化、无失败生存期（FFS）、总生存期（OS）、糖皮质激素/钙调磷酸酶抑制剂（CS/CNI）减量停药等。安全性方面评估了治疗相关的不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）。

关键入组标准：

年龄≤18岁的AlloHCT受者

接受2-5线既往系统性治疗后出现持续活动性cGVHD表现的患者

筛选开始的2周前接受稳定剂量CS治疗的患者

卡氏功能状态评分(KPS)≥60

关键排除标准：

筛选前≥2周未接受稳定剂量/方案的cGVHD系统性治疗的患者

接受伊布替尼治疗的患者(允许既往接受伊布替尼治疗的患者在随机前进行≥28天的洗脱)

药代动力学样本收集及分析：

夜间进食后禁食10小时，可饮水，口服药物前后1小时不能饮水，随纯奶等进食药物，血样收集（其中3个周期，每周期28天，每周期中1天）在进食药物前0h,进食药物后1.5h,3h，4h采集EDTA抗凝管3-4ml，2小时内离心取上清，冻存-20°待高效液相色谱联合质谱法检测甲磺酸贝舒地尔、KD025m1和KD025m2。

研究终点和评估：

主要有效终点为研究者基于2014NIH共识的最佳总体应答率（ORR）。次要研究终点包括分器官缓解率、应答持续时间（DOR）、LSS症状量表评分的变化、无失败生存期（FFS）、总生存期（OS）、糖皮质激素/钙调磷酸酶抑制剂（CS/CNI）减量停药等。安全性方面评估了治疗相关的不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）。

使用《药物管理活动医学词典》25.1版对治疗突发不良事件(TEAE)和严重不良事件(SAEs)进行编码，采用12导联心电图、生命体征和实验室检查来评估贝舒地尔的安全性。

三、项目进展

本项目自2024年6月20日启动以来，至今进展顺利，旨在评估甲磺酸贝舒地尔片在儿童慢性移植物抗宿主病（cGVHD）治疗中的疗效和安全性。项目受益对象为15名儿童cGVHD患者。本研究为单中心研究，纳入既往接受过2至5线治疗的儿童cGVHD受试者，分别接受甲磺酸贝舒地尔片200mgQD（n=5）、100mgQD(n=7)和66mgQD（n=3）三种剂量治疗。主要研究终点为最佳总体应答率（ORR），次要研究终点包括分器官缓解率、应答持续时间（DOR）、LSS症状量表评分变化、无失败生存期（FFS）、总生存期（OS）以及糖皮质激素/钙调磷酸酶抑制剂（CS/CNI）减量停药等。在安全性方面，项目严格评估了治疗相关的不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）。同时，为确保数据准确性，项目还详细规定了药代动力学样本的收集及分析流程，包括夜间禁食、血样采集及高效液相色谱联合质谱法检测等。

目前，研究正在按计划有序进行，各项数据收集与分析工作正在紧锣密鼓地开展中，期待未来能够取得突破性的研究成果，为儿童cGVHD患者带来新的治疗希望。