一、项目背景

急性白血病是儿童最常见的恶性肿瘤，其中急性早幼粒细胞白血病（APL）是一种特殊类型的髓系白血病，以PML-RARα融合基因阳性为其遗传学特征，起病时十分凶险，常合并出凝血异常，是早期死亡的重要原因。全反式维甲酸（ATRA）及砷剂的应用使APL的预后明显改善。ATRA及低剂量砷剂诱导分化APL细胞分化成熟，白细胞计数将会升高。APL诱导治疗另外一个危险因素是诱导分化综合征（DS），主要表现为发热、白细胞数迅速增高、呼吸困难等，严重者可致死。降低诱导期白细胞及DS将是降低并发症和减少死亡率的重要措施。儿童 AML 发病率在所有儿童白血病中占15%~20%，全球儿童 AML年发病率为5~8例/百万人。随着化疗、靶向治疗及造血干细胞移植技术的不断提高，白血病的治疗效果日益改善，然而复发是困扰白血病治疗的一个难点。白血病微小残留病灶(Minimal Residual Disease，MRD)，是指在白血病经诱导化疗获完全缓解后或是骨髓移植治疗后，体内仍留有少量白血病细胞的状态。这些残存的细胞即成为白血病复发的根源。

鉴于此，山东省同心家园公益基金会设立“儿童急性早幼粒细胞白血病诱导治疗的微小残留病灶检测”项目，资助医学专家团队开展临床研究，.有利于更早地预测白血病的复发;指导白血病的临床治疗，根据体内白血病细胞多少以决定是继续化疗抑或停止治疗;有利于较早发现白血病细胞是否耐药，并依此指导临床选用更敏感、更具杀伤力的治疗措施;有助于评价治疗疗效。对白血病的危险程度分层及后续治疗都有重要意义。

二、项目概况

（一）项目名称：儿童急性早幼粒细胞白血病诱导治疗的微小残留病灶检测

（二）项目期限： 2023 年 5月 29日～ 2023年12月 31日

（三）受益对象：儿童急性早幼粒细胞白血病(APL)初发患者

（四）项目牵头专家

姓名：唐燕来   

单位：中山大学附属第一医院  科室儿科

职称：主治医师

简介：中山大学附属第一医院儿科，博士，硕士生导师，中山一院柯麟菁英人才。主持国家自然科学基金1项，主持广东省自然科学基金面上项目等省级基金6项；主持2021年市科协“青年科技人才托举工程”人才项目，获得国家级及省级大学生创新训练计划项目多项，参与国家自然科学基金面上项目多项；获得中山大学青年教师授课大赛二等奖，中山大学附属第一医院青年教师授课大赛二等奖；发表论著20篇，其中SCI 16篇；获得发明专利1项、实用新型专利1项；获得广东省及中山大学教育教学成果奖一等奖；获得2020年中国医师协会儿科分会临床病案演讲大赛全国总决赛一等奖，2020年“儿童之星”病例演讲大赛全国总决赛二等奖，2016 NST项目临床病案演讲挑战赛全国总决赛二等奖。

三、项目方案

专家通过对入组患者进行病情评估，制定化疗方案，开具检测项目，为患者采集标本，联系检测机构进行标本检测。检测机构将检测报告反馈至专家，专家根据临床特点及检测结果制定相对应方案。专家针对患者数据进行统计分析，并开展数据分析汇报会，通过收集病人数据，对治疗方案进行讨论。尤其对于疑难危重症患儿开展个体化研讨及设计精准诊疗方案。

1. 材料与方法

1.1 临床资料：按随机数字表将多中心医院儿童血液/肿瘤科2023 年 3月 1日～ 2023年12月 31日，年龄≤16岁，PML-RARα/t(15;17)阳性的急性早幼粒细胞白血病(APL)初发患者100例，随机分为观察组及对照组，各50例。

1.2 入选标准及排除标准

1.2.1 入选标准：

1)年龄为≤16岁；

2)PML-RARα/t(15;17)阳性的急性早幼粒细胞白血病(APL)；

3) 初发患者。

1.2.2 排除标准：

1)入组前颅内出血且有下述表现之一：昏迷，抽搐，偏瘫，颅神经瘫痪；

2)入组前CNSL且有下述表现之一：昏迷，抽搐，偏瘫，颅神经瘫痪；

3) ECG的QTc ≯500ms（计算公式见下述“砷剂不良反应”），无法正常用RIF。

1.3 治疗方法

1.3.1观察组

诱导：非高危ATRA+RIF+伊达比星；高危ATRA+RIF+伊达比星

巩固：共3疗程，药物包括ATRA、RIF、伊达比星，高危组还需加用Ara-C；

维持：共1年半，药物包括ATRA、RIF、MTX、6MP。

方案共鞘注3次。

1.3.2 对照组

诱导：非高危ATRA+RIF；高危ATRA+RIF+伊达比星

巩固：共3疗程，药物包括ATRA、RIF、伊达比星，高危组还需加用Ara-C；

维持：共2年，药物包括ATRA、RIF、MTX、6MP。

方案共鞘注3次。

1.4 观察指标

1.4.1 主要观察指标

诱导期高白细胞血症发生率、DS发生率、缓解率、10年无事生存率、总生存率、并发症发生率（感染、出凝血功能、肝损、心功能损伤等）、砷排泄和残留量、累计住院时间和治疗费用。其中无事生存率中的事故定义为复发、死亡或放弃治疗。

1.4.2 治疗期间和疗程结束后观察

①包括出凝血功能改善情况，肝脾淋巴结大小等；

②根据外周血涂片估计缓解状态然后复查骨髓以证实，并计算从治疗到血液学缓解所需时间；

③微残留白血病监测，根据初诊时PML-RARα融合基因的类型，分别在巩固疗程2前及维持治疗前及期间用RT-PCR和RQ-PCR方法定期监测（附件3）。

④砷排泄及残留的检测：在维持治疗开始前、满1年、满2年和结束后1年，共4次，用ICP-MS方法检测尿、头发和指甲样本。

⑤治疗毒副作用：主要包括感染、ATRA综合征、砷剂的副作用包括肝损和胃肠道反应、治疗方案对心脏毒副作用（心室EF）等。

1.4.3 住院治疗费用

根据病案室的数据，统计每例住院治疗费用，费用包括床位费、检查费、治疗费、药费、输血制品费等。

1.5 统计方法

采用SPSS 22.0软件进行数据统计分析。计量资料以均数±标准差(x±s)表示，组间比较采用t检验；计数资料以率(％)表示，采用卡方检验比较；用多因素Logisitic回归分析法确定影响APL患儿预后的独立危险因素。P<0.05为差异有统计学意义。

四、项目计划时间表

五、项目预期成效

有利于更早地预测白血病的复发;指导白血病的临床治疗，根据体内白血病细胞多少以决定是继续化疗抑或停止治疗;有利于较早发现白血病细胞是否耐药，并依此指导临床选用更敏感、更具杀伤力的治疗措施;有助于评价治疗疗效。对白血病的危险程度分层及后续治疗都有重要意义。